次子楊廣則野心，善於偽裝，他刻意表現出節儉、孝順的姿態，迎合帝後的喜好，暗中勾結楊素等大臣，圖謀奪取儲位。

作為楊勇的兒親家（高熲之子高表仁娶楊勇之），更作為堅守“嫡長子繼承製”的傳統士大夫，高熲在儲位之爭中始終立場鮮明。

當隋文帝試探他“晉王妃有神憑之，言王必有天下，若之何？”時，高熲長跪不起，堅定回應：“長有序，豈可廢乎！”

這句話既是對宗法制度的堅守，也徹底將他推向了楊廣與獨孤皇後的對立面。

獨孤皇後本就因高熲此前的一句無心之言而心懷不滿——某次隋文帝因寵幸宮被獨孤皇後殺害，憤怒之下單騎出宮，高熲勸諫道：“陛下豈以一婦人而輕天下？”

這句話本意是勸皇帝以大局為重，卻被獨孤皇後解讀為“貶低”，舊怨新仇疊加，讓這位曾經的“伯樂”徹底轉變為“仇敵”。

此後，獨孤皇後與楊廣、楊素聯手，不斷在隋文帝面前詆毀高熲。

獨孤皇後多次進讒言：“始陛下為熲娶，熲心存妾，面欺陛下。

今其詐已見，陛下安得信之！”

誣陷高熲欺君罔上；楊素則羅織罪名，指責高熲“專權植黨”“心懷怨”。

隋文帝晚年本就多疑猜忌，對高熲長期掌政、聲過高的局面早已心存忌憚，在多方讒言的影響下，君臣之間的信任逐漸瓦解。

開皇十八年（598年），隋文帝征伐遼東，高熲以“天時不利、糧草難繼”為由堅決反對，卻未能阻止皇帝的決策。

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