正德十五年（1520年），西班牙人在委瑞拉北海岸的卡里亞科灣（Bay of Cariaco）登陸，征服了當地的印第安人部落後，由隨軍來到委瑞拉的方濟會修士弗雷·安東尼奧·德·蒙特西諾斯（Fray Antonio de Montesinos）主持建造了庫馬納鎮（Cumana，今委瑞拉蘇克雷州首府），為西班牙人在南最早的民點。

嘉靖元年（1522年），西班牙人以庫馬納鎮為基地，在委瑞拉建立新卡地茲（Nueva Cadiz）民地。隨後，西班牙士兵為了尋找黃金、白銀，從沿海殺向陸，大批土著人遭到屠殺。

嘉靖六年（1527年），西班牙人在委瑞拉灣的東端海岸建造了科羅城（Coro，今為委瑞拉法爾孔州首府）。此後，轉經西班牙海上運輸線出口的半品經常從科羅發貨。

嘉靖七年（1528年），西班牙卡爾羅斯王朝宣布立新西班牙總督區委瑞拉省後，將科羅城作為省府。自西班牙人民委瑞拉以來，很在征服的地區找到金礦、銀礦，西班牙國王把委瑞拉西部的開發權，轉讓給債權人－神聖羅馬（今德國）銀行業巨頭韋爾澤（Welser）家族。

嘉靖八年（1529年），神聖羅馬帝國的德意志人安布羅修斯·艾因赫爾（Ambrosius Ehinger）韋爾澤家族的委託，進行了他的第一次遠征。他來到馬拉開波湖，與土著人進行了一些列腥戰鬥後，在湖岸邊建了“新紐倫堡”（Neues Nurnberg）。此後，一批批來自神聖羅馬帝國的德意志人來到新紐倫堡，尋找金礦、銀礦，開拓農莊。

嘉靖十年（1531年），西班牙人在科羅建立了南最早的主教管理中心。

嘉靖十四年（1535年），由於土著人不斷襲擊新紐倫堡，德意志人被迫放棄新紐倫堡，在省會科羅附近建造了聖安娜·德·科羅城（Santo Ana de Coro）。

嘉靖十八年（1539年），沿海地區的土著人發了反抗西班牙民統治的起義。西班牙民者對這場起義進行了腥鎮，但不屈的土著人逃進陸森林，繼續與西班牙人進行戰鬥。

嘉靖三十一年（1552年），西班牙人在馬拉開波湖東邊的梅里達（Merida）山脈（也稱委瑞拉安第斯山脈）發現了銀礦，西班牙人就在礦區建造了基西梅托城（Barquisimeto，今為委瑞拉拉臘州首府）。由於土著人基本被西班牙人殺了，民者為了開採基西梅托的因礦，從非洲運來了大批黑奴開礦。年底，不堪忍礦主殘酷剝削的黑奴發了起義，毫無疑問，起義最終被民者鎮0了。

嘉靖三十四年（1555年），西班牙人在倫西亞湖畔建倫西亞城（Valencia，也稱瓦倫西亞，今委瑞拉倫西亞省首府）。

隆慶元年（1567年），西班牙民者迪戈·德·薩達（Diego de Losada）在東海岸建加拉加斯城（Caracas，今委瑞拉首都），至此，委瑞拉全境淪為西班牙民地。這一年，英國海盜襲擊了科羅城。

隆慶三年（1569年），西班牙船長阿隆素·帕切科（Alonso Pacheco）來到德意志人放棄的“新紐倫堡”，重建了城市，改名為“馬拉開波城”。由於土著人的激烈反抗，4年後西班牙人不得不也放棄了“馬拉開波城”。

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